【全球新视野】不明原因儿童肝炎，查明了吗？

本报记者 张梦然

不明原因儿童严重急性肝炎，顾名思义，其病因和发病机制一直未明且在研究中。

现在3项独立研究指出，2022年以来的不明原因儿童肝炎病例增加，与Ⅱ型腺相关病毒（AAV2）这种常见的儿童病毒有关。

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但遗憾的是，目前依然不能确定AAV2究竟为肝炎的致病原因，抑或仅仅是对另一种病毒感染的提示。

“元凶”隐匿的神秘病症

去年至今，英美等35个国家一共报告了1000多例不明原因小儿肝炎。部分病例很重，需开展肝脏移植；其中少数病例有生命危险。

去年4月以来，欧洲疾病预防控制中心和世界卫生组织（WHO）官方网站多次公布此病相关信息。WHO也发布了诊断建议，但由于“元凶”的隐匿，对治疗方案并无推荐意见。

此前开展的分析发现，这些肝炎与人腺病毒（感染人类的常见病原体，会导致呼吸道感染或肠胃炎等疾病）有关，但并不能确定二者之间是否为因果关系。

WHO认为，腺病毒通常引起低龄儿童轻度、自限性的消化道或呼吸道感染，不能完全解释该病一些较严重的临床表现。

而腺相关病毒（AAV）和腺病毒是用于基因传递的两种不同类型的病毒载体。它们都具有感染广泛宿主的能力，但二者在水平、基因表达的起效和持续时间以及免疫应答上，都存在区别。譬如，腺病毒具有高水平的蛋白质表达和瞬时基因表达，而AAV的蛋白质表达水平虽相对较低，却有长效基因表达的能力。

AAV2扮演了什么角色

《自然》杂志最新发表的3篇独立研究论文用证据表明，AAV2感染与不明原因儿童肝炎增加有关。

美国加州大学旧金山分校传染病专家邱华彦及其同事此次分析了美国16名不明原因儿童严重急性肝炎患儿的样本，并与113名对照组个体进行了对比。团队在取自14名患儿的13个血样中检测到了AAV2（93%），而对照组只检出了4人（3.5%）。所有14名患儿的人腺病毒检测也呈阳性。在感染了AAV2的13名患儿中，团队还检测到了辅助病毒（如爱泼斯坦-巴尔病毒或HHV-6的某种人疱疹病毒）的合并感染，这类病毒可能会促进AAV2的复制。他们认为，这类肝炎的严重性可能与涉及AAV2及辅助病毒的合并感染有关。

在另外两项研究中，英国格拉斯哥大学艾玛·汤普森团队以及英国伦敦大学学院朱迪思·布罗伊尔团队分别报道了在英国的类似发现。第一个团队在32个肝炎病例的26个病例中检测到了AAV2（81%），而对照组在74人中检出了5人（7%）；第二个团队在28个肝炎病例的27个病例中检测到了AAV2（96.4%），而对照组的检出率也很低。

汤普森团队还发现了宿主遗传学与肝炎病例之间的相关性：约93%的受感染患儿携带人白细胞抗原（帮助免疫系统识别受感染细胞的一种分子）的一个特殊基因，而对照组的这一比例约为16%——该结果表明，有些儿童可能在遗传学上更容易患上某类肝炎。布罗伊尔团队则检测到低水平的人腺病毒和人乙型疱疹病毒6B（HHV-6B），他们认为这些病毒或促进了AAV2的复制，潜在诱导了免疫介导的肝脏损伤。

能否排除新冠的影响

新的3项研究都把AAV2感染与不明原因儿童肝炎的近期增加相关联，不过，虽然研究人员已知这种病毒能在肝脏中复制，但它不能在缺少“辅助”病毒的情况下复制，目前还不清楚该病毒在肝病发病中扮演了怎样的角色。

关于病例数上升的背后因素，相关问题仍有待解答。

值得注意的是，由于检测到多种病毒并共同感染，因此3项研究均提及了不明原因儿童肝炎与新冠肺炎的关联。

在《自然》同时发表的“新闻与观点”文章中，德国柏林夏里特医学院弗兰克·塔克分析了新冠疫情封锁措施的部分影响。他写道，“2022年春季的肝炎暴发与全球放宽防疫措施同步发生，之后病例数迅速回落”。他认为，对暴发时间点的解释可以是儿童在封锁解除后突然接触到了大量病毒，或是因为免疫系统缺乏训练，导致他们更容易感染本来没这么严重的病毒。

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